遠藤先生が思いついた2つの仮説

• 「肝臓のコレステロール合成阻害剤、なかでも HMG-CoA還元酵素阻害剤が、既存のコレステロール吸収阻害剤よりも血中コレステロールがよく下がるのではないか」
• 「菌類が HMG-CoA 還元酵素を阻害する抗生物質をつくるのではないか」

解説：
肝臓でコレステロールが合成されるときに使われる酵素の一つがHMG-CoA還元酵素（3-Hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme-A reductase）です。この酵素の働きを阻害する物質が見つかれば、肝臓でコレステロール合成ができなくなる。そうなれば血中のコレステロール値は低下し、動脈硬化の進行を遅らせることができるのではないかと、遠藤先生は考えたのです。元に戻ります。

上記2つの「仮説」を思いついた遠藤先生は様々な実験、探索を行いました。その一端を紹介します。

1971年：2.の仮説を実証するためHMG-CoA 還元酵素阻害物質の探索を開始します。
三共の中に発酵研究所（有馬洪所長）が作られ「菌類からHMG-CoA 還元酵素阻害物質を見つける」プロジェクトを立ち上げました（1971年から2年間の期限付き）。

1973年7月：コンパクチンの発見。
遠藤先生が菌類の探索を始めてから2年、6000！もの菌種を探索。探索終了間際の1973年7月に青カビ（Penisillium citrinum Pen-51） から ML-236B （コンパクチン）を発見。なお「京都の米屋の米から得たものと書かれているものを見受けますがそれは間違い」とこの青カビを三共に持ち込んだ古谷航平氏が経緯を書いています。少し長くなりますが、引用します（文献11より）。

古谷航平さんが、終業後に国立衛生試験所に行っていたこと、ちょっと変わった青カビを三共に持ち帰らなければコンパクチンは見つからず、スタチン発見は遅れたかもしれないですね。

さて遠藤先生は、当初、このコンパクチンはコレステロール低下作用を持つだろうくらいの認識だったそうですが、ラットにコンパクチンを投与したところ、コレステロール低下作用が認められたため、

1974年6月7日：コンパクチンのコレステロール低下作用について特許出願。論文も直ちに書いています（文献9.10.）。
コンパクチンは、あのペニシリンと一緒で、青カビから発見されています。それゆえ、スタチンは「動脈硬化のペニシリン」とも称されます。

1974-76年：コンパクチンをラットに投与した実験開始。
この世界初のスタチン（HMG-CoA 還元酵素阻害剤）のコンパクチンですが、培養細胞ではコレステロール合成を阻害するのですが、ラットではコレステロールの低下作用が見られませんでした。これはラットのコレステロールが正常だからで、血中コレステロール値が高い雌鶏を使った実験では、コンパクチンでコレステロールが見事に下がりました。その後、コンパクチン投与でサルでも犬でも血中コレステロール値が下がることがわかり、1976年から非臨床試験が開始されます。
1976年：三共はメルクと秘密保持契約をむすびコンパクチンをメルクに提供。
1976年12月：コンパクチンがHMG-CoA還元酵素阻害作用をもつ物質であることを示した論文が掲載される（文献10）。この論文こそ、遠藤先生が世界初のHMG-CoA還元酵素阻害物質（つまりコンパクチン）を発見したことを示す論文です。
1978年2月2日：世界で最初のスタチンによる臨床使用が阪大で行われる。
大阪大学病院の山本章先生から18歳の家族性高脂血症（血中コレステロール値が1000）の方にコンパクチンを投与して治療をしたいという申し出があり、有馬所長と遠藤先生の独断でコンパクチンを山本章先生に提供、山本先生が患者さんに投与したところ、劇的に改善しました。今なら、こんなことはできないでしょうね（文献12）。
1978年8月：しかしラットに超高容量のコンパクチンを投与すると、肝細胞に微細結晶が生じることがわかり、一時実験は中断。後に通常の使用量では問題ないことが解るが、三共はコンパクチンの開発を中止。
1978年11月：メルク社はカビの一種である「アスペルギルス・テレウスAspergillus terreus 」からコンパクチン同族体（＝コンパクチンと似た構造と作用をもつ物質の意味）であるメビノリンを発見。
1978年末：遠藤章先生、三共を退職、東京農工大に移る。
1979年2月：遠藤章先生は、紅麹菌（Monascus ruber M1005）が産生する物質にコレステロール低下作用があることを発見、この物質をモナコリンKと命名し、特許出願。1979年2月20日。
1979年6月15日：メルク社はメビノリンの特許出願。
1979年10月：メビノリンとモナコリンKは同一物質と認定され「ロバスタチン」と命名。遠藤先生の方が特許出願は早いのですが、発見した日はメルク社の方が早いのです。そこで「モナコリン＝メビノリン＝ロバスタチン」の特許は先願特許の国（特許を出願した日を優先する国、米国を除く先進国）では遠藤先生に特許があり、先発明主義（発見日を優先）の国ではメルクにあります。
1979年11月：遠藤章先生は「モナコリン＝メビノリン＝ロバスタチン」の特許を三共に譲渡。しかし三共はロバスタチンの開発は行わなかった。先願特許の国ではこの物質（ロバスタチン）の特許は三共にあり、そのために、メルクのロスバスタチンの開発が遅れたとあります（文献3）。
1979年：コンパクチンを投与した犬の尿中から、コンパクチンよりも生理活性の高い「プラバスタチン」を三共の辻田代史雄が発見。
1980年6月：プラバスタチンの特許出願。
1987年9月：メルクから「ロバスタチン（商品名：メバコール）」が商業販売開始、これが世界初の商業スタチンです。なお、このお薬は日本では未発売です。
年度不明（1980-1985年頃？）：コンパクチンからプラバスタチン合成に必要な物質を作る放線菌（Streptmyces carbophilus）を三共の研究者が発見。この菌は、たまたま、三共の土壌採集グループがオーストラリアの栄養源の少ない土壌を持ち帰りその中から見つかった菌です。この菌はコンパクチンを効率よく水酸化してプラバスタチンを合成することが解り、この菌を用いての工業化に三共が成功。プラバスタチンが世に出たのはこの「菌」が見つかったからだと思います。このことはあまり知られてはいませんが、日本放線菌学会の平成2年度の学会賞を受賞しています。それくらい重要な発見だったと思います（文献5.6.）。

つまり、プラバスタチン合成には二つの菌

• 「Penisillium citrinum Pen-51（京都産）」：コンパクチンを作る
  と
• 「Streptmyces carbophilus（オーストラリア産）」：コンパクチンからプラバスタチンを作る

が関与していることがわかります。「コンパクチンを産生する」青カビが、偶然、三共の研究所にあり、「プラバスタチンの工業化に必須」の機能を持つ放線菌を含んだオーストラリアの土が三共にあったとは、言葉にはできないくらいの不思議を感じます。「神様」はどこかにいるのではと思わずにはいられないです。

1989年3月：三共の「プラバスタチン（商品名：メバロチン）」は薬事承認され、同年10月から販売開始されます。世界で二番目に商業販売された「スタチン」です。

多くのスタチンが発見され、世界中で使われるようになりました。そのスタチンの大元は、繰り返しますが、1973年に遠藤章先生が発見した「コンパクチン」です。スタチンは、高脂血症、脂質異常症治療のゴールデンスタンダードとなり、多くの人の命を救います。 遠藤先生の業績を眺めていると、何かを発見すると直ちに、

• 論文を書いていること
• 特許を取れそうなら必ず特許をとっていること

がわかります。コンパクチンで特許を取っていなかったら、医療の世界、薬の世界だけではなく、大げさに言えば日本経済に影響があったと思います。

そういう大きな功績に対して、世界中から、賞賛を浴び、様々な賞を授けられています。受賞した主な賞を挙げます。
日本国際賞、文化功労者、マスリー賞、アルバート・ラスカー臨床医学研究賞、ガードナー国際賞などを授けられています。ただ1つだけ受賞すべきだった「賞」が無いのが残念ですが、そんな表彰はともかく、これからも多くの人命を救うであろうお薬（スタチン）を発見した偉大な生涯でした。　　合掌

【文献】

多数の文献がありますが、代表的なモノを挙げておきます。
文献9.10.こそ、スタチン発見の文献です。リンク先をたどればどなたでも読めます。

• 遠藤章：「紅麹と紅麹菌をめぐる歴史と最近の動向」（1985年｢発酵と工業｣vol43、No.6(頁：545-552)）
• 遠藤章：スタチンの誕生（日農医誌 64巻6号 958～965頁 2016.3）
• 遠藤章：コレステロール低下薬"スタチン"の発見--誰が,いつ,どこで?( 化学と生物 : 日本農芸化学会会誌 : 生命・食・環境：48(1)-48(6)=554-559:2010.1-2010.6)
• 原泰史、長岡貞男：革新的な医薬の探索開発過程の事例研究 :メバロチン(JST-N-CASE06) 一橋大学イノベーション研究センター
• 新井守ら：新コレステロール低下剤プラバスタチンの製造における放線菌の利用(日本放線菌学会誌 4 (2), 95-102, 1990)
• 芹澤伸記： HMG-CoA還元酵素阻害剤プラバスタチンの二段階醗酵生産の開発：有機合成化学協会誌 55 (4), 334-338, 1997
• Kazuo Nakamura： New Aspects of Clinical Trials in Japan EPC:12-15,1999
• Kazuo Nakamura：A unique cholesterol-lowering agent that no one had ever had before.Atherosclerosis [Suppl]5:19-20,2004
• AKIRA ENDO, MASAO KURODA：CITRININ, AN INHIBITOR OF CHOLESTEROL SYNTHESIS(The Journal of Antibiotics Volume 29 (1976) Issue 8　Article)
  ↓読めます。
  https://doi.org/10.7164/antibiotics.29.841
  コンパクチン最初の論文です。
• Endo A, Kuroda M, Tanzawa K.：Competitive inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase by ML-236A and ML-236B fungal metabolites, having hypocholesterolemic activity.
  FEBS Lett. 1976 Dec 31;72(2):323-6. doi: 10.1016/0014-5793(76)80996-9.
  ↓読めます。
  https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1016/0014-5793%2876%2980996-9
  コンパクチン2番目の論文　ここでHMG-CoA還元酵素阻害剤であると示しています。
• 古谷航平：遠藤先生，ガードナー賞ご受賞，おめでとうございます：化学と生物2018年56巻3号 p.230-231 ↓読めます。 https://doi.org/10.1271/kagakutoseibutsu.56.230
• 山本 章：元祖スタチン（コンパクチン：ML-236B）の初期臨床開発（回想録）：化学と生物2018年56巻3号 p.152-155
  https://doi.org/10.1271/kagakutoseibutsu.56.152
  世界初のスタチン投与による臨床例に関するお話です。興味深い話がたくさん載っています。