アルツハイマー病は、脳にアミロイドβが蓄積することや、糖尿病が発症リスクになることが言われています。東京大学の岩坪威先生らの研究グループは、アルツハイマー病モデルマウスの実験結果から、高脂肪食を食べてインスリン抵抗性が起こることで、脳にアミロイドβを蓄積するメカニズムに関する知見を「Molecular Neurodegeneration」4月12日オンライン版に報告しました（AMEDプレスリリース）^＊。

脳におけるインスリン抵抗性の影響を検討

高脂肪食を食べたマウスではアミロイドβ蓄積が増加

研究では、まずモデルマウスに高脂肪食、普通食、カロリー制限食を与えることによりアミロイドβの蓄積に違いがあるかどうかを検討しました。
すると、高脂肪食を食べたマウスではアミロイドβ蓄積が最も増加しているのに対し、高脂肪食から普通食あるいはカロリー制限食に変更したマウスではアミロイドβの蓄積が抑制されることがわかりました。
つまり、高脂肪食を与えると体内で炎症やストレスが大きくなってインスリン抵抗性を引き起こすと同時に、脳ではアミロイドβ蓄積が増加していく可能性が考えられます。

参照：日本医療研究開発機構（AMED）4月12日プレスリリース
図1「Aβの蓄積は高脂肪食負荷によるインスリン抵抗性の発症に伴って増加しその後の食餌制限により可逆的に抑制される」
https://www.amed.go.jp/news/release_20190412.html

インスリン抵抗性の代謝ストレスが脳内のアミロイドβ蓄積に関わる可能性

モデルマウスにインスリン分泌に関わる遺伝子を欠損させたところ、インスリンのはたらきが低下して糖尿病を発症しましたが、アミロイドβの蓄積はみられませんでした。
この遺伝子を欠損させたマウスに高脂肪食あるいは普通食を食べさせたところ、高脂肪食を持続的に食べさせたマウスでは糖尿病は悪化するとともに、アミロイドβの蓄積は普通食を食べさせたマウスに比べて多くなることが確認されました。
つまり、インスリンのはたらきが低下したことではなく、インスリン抵抗性が起こる要因となる高脂肪食摂取による代謝ストレスが脳内のアミロイドβ蓄積に関わり、アルツハイマー病を発症する可能性がわかりました。

参照：日本医療研究開発機構（AMED）4月12日プレスリリース
図2「IRS-2 欠損 AD マウスへの高脂肪食負荷によりAβの蓄積が促進される」
https://www.amed.go.jp/news/release_20190412.html

高脂肪食の摂取で脳内ではインスリン抵抗性、同時にアミロイドβ除去速度が低下

さらに、脳内におけるインスリンやアミロイドβの動態を分析しました。
その結果、高脂肪食の摂取による糖尿病の状態では、血液中から脳へのインスリンの移行が低下することによって脳内でインスリン抵抗性が生じると同時に、アミロイドβを除去する速度が低下することにより、アミロイドβ蓄積が多くなる可能性が考えられました。
以上から、食事などによる代謝負荷に伴うインスリン抵抗性が、アルツハイマー病に関わるとされる脳におけるアミロイドβの除去速度を低下させて蓄積増加に関わること、食事制限により脳のアミロイドβ蓄積が抑制される体内メカニズムが考えられます。
今後は、体内における代謝ストレスのメカニズムを明らかにできれば、アルツハイマー病の予防・治療につながることが期待できます。

• 日本医療研究開発機構（AMED）4月12日プレスリリース
  https://www.amed.go.jp/news/release_20190412.html

• *：本研究は、日本医療研究開発機構（AMED）の脳科学研究戦略推進プログラム「新機軸アミロイド仮説に基づくアルツハイマー病の包括的治療開発」の支援を受け、東京大学大学院医学系研究科教授の岩坪威先生、東京大学医学部附属病院特認教授の門脇孝先生、准教授の窪田直人先生らの共同研究により行われ、「Molecular Neurodegeneration」4月12日オンライン版に報告されました。
  https://molecularneurodegeneration.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13024-019-0315-7